Efektywność kosztowa fluorescencji wywołanej kwasem 5-aminolewulinowym w chirurgii glejaka złośliwego/Neurología (wydanie angielskie)

wprowadzenie

glejaki złośliwe (stopnia III I IV według systemu klasyfikacji WHO) stanowią stosunkowo rzadki typ nowotworu, którego roczna częstość występowania wynosi około 6 na 100 000 osób. Rokowanie jest jednak słabe w przypadku tego typu guza mózgu, ponieważ obecnie nie ma możliwości leczenia.1-3 standardowe podejście terapeutyczne obejmuje resekcję guza z szerokim marginesem bez wpływu na obszary wymowne, a następnie radioterapię i chemioterapię.

badania wykazały, że całkowita resekcja (CR) części guza wykazująca wychwyt kontrastu w badaniu MRI jest związana z lepszym przeżywaniem.5-9 jednak określenie marginesów guza podczas operacji jest niezwykle trudne, więc CR nie może być osiągnięte u wielu pacjentów.5

Fluorescencja wywołana kwasem 5-aminolewulinowym (5-Ala, Gliolan®), lek dostarczany doustnie około 3 godziny przed znieczuleniem, wyraźnie zarysowuje marginesy guza, co może znacznie poprawić wyniki operacji.6,7 zastosowanie tej techniki zostało zatwierdzone przez grupę roboczą neuro-onkologii Hiszpańskiego Towarzystwa Neurochirurgii w niedawnym dokumencie konsensusu.10 ponieważ jednak to nowe podejście terapeutyczne wymaga dodatkowych zasobów opieki zdrowotnej, naukowcy muszą ustalić, czy jest ono opłacalne. Nasze badanie ocenia efektywność kosztową tej techniki w kontekście hiszpańskiego systemu opieki zdrowotnej. W tym celu określiliśmy przyrostową opłacalność operacji 5-ALA pod względem kosztów na dodatkowy CR osiągnięty w porównaniu do obecnego wskaźnika CR, oraz przyrostową koszt-użyteczność pod względem kosztów na rok życia skorygowany o jakość.

materiał i metodykiskuteczność kosztów

obliczyliśmy stosunek opłacalności operacji 5-ALA w następujący sposób:

analiza kosztowo-użytkowa jest wariantem analizy opłacalności, w której osiągnięta efektywność wyraża się w dodatkowych latach życia dostosowanych do jakości (QALY). W naszym badaniu oszacowaliśmy Przyrostowy stosunek kosztów do użyteczności w następujący sposób:

ala w porównaniu do uzyskanego przy użyciu światła białego, dostosowane do jakości życia u pacjentów, u których nie stwierdzono progresji choroby po przebytym zabiegu chirurgicznym, radioterapii i chemioterapii. Definicja ta opiera się na diagramie postępu choroby i leczenia (rys. 1). Model ten rozróżnia 3 fazy po operacji, w których poziomy jakości życia11 mogą się znacznie różnić: etap obejmujący radioterapię i/lub chemioterapię, etap wolny od progresji bez radioterapii lub chemioterapii oraz etap końcowy rozpoczynający się po nawrocie.

sugerujemy, że wyższy wskaźnik CR może spowodować wydłużenie PFS u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z zastosowaniem fluorescencji, ale nie wpłynie to na oczekiwaną długość życia ani jakość po wystąpieniu nawrotu. Z tego powodu nasza robocza hipoteza głosiła, że nie będzie różnic między dwiema grupami uwzględnionymi w naszej analizie pod względem parametrów klinicznych i wykorzystania zasobów medycznych między czasem operacji a zakończeniem radioterapii i chemioterapii lub między wykryciem nawrotu a śmiercią pacjenta. W związku z tym zasugerowano, że jedyną różnicą pomiędzy dwiema grupami pacjentów będzie wydłużenie czasu wolnego od progresji choroby w grupie poddawanej zabiegowi chirurgicznemu prowadzonemu metodą 5-ALA.

źródło danych klinicznych

dane kliniczne wykorzystane w niniejszej analizie pochodzą z bazy danych badania VISIONA, niedawnego retrospektywnego badania obserwacyjnego przeprowadzonego w Hiszpanii, w którym porównywano resekcję glejaka złośliwego z zastosowaniem fluorescencji z 5-ALA z konwencjonalną resekcją w świetle białym. Pełne informacje z tego projektu zostały niedawno opublikowane w innym artykule.12 W badaniu tym naukowcy wybrali grupę hiszpańskich szpitali oferujących neurochirurgię, w których resekcja guza za pomocą 5-ALA była częstym zabiegiem chirurgicznym, a także inną grupę szpitali, w których ta opcja leczenia nie była dostępna. Zebrały one dane od 251 ocenianych pacjentów leczonych chirurgicznie w lipcu 2008 r.lub później, kiedy 5-ALA został udostępniony w Hiszpanii do stosowania ze współczuciem na wniosek hiszpańskich organów regulacyjnych. Kryteria włączenia i wykluczenia zostały sformułowane w taki sposób, aby uwzględnić pacjentów spełniających wymagania, aby 5-ALA było klinicznie wskazane. Oznaczało to, że zastosowanie 5-ALA nie zależało od charakterystyki pacjenta, ale raczej od tego, czy zabieg ten był dostępny w szpitalu, w którym przeszedł operację.

zwiększona skuteczność

nasza analiza ekonomiczna wymagała danych na temat klinicznego wpływu tej procedury, mierzonego w kategoriach wskaźnika CR i czasu PFS. Współczynnik CR został zdefiniowany jako odsetek pacjentów, u których glejaki III I IV stopnia zostały wycięte metodą 5-ALA lub tradycyjną mikrochirurgią opartą na białym świetle i u których nie stwierdzono wzmocnienia kontrastu w badaniu MRI wykonanym pooperacyjnie przed radioterapią. Za niekompletne resekcje uznano przypadki, w których ocena obecności szczątkowego guza w oparciu o rezonans magnetyczny była niejednoznaczna.

do analizy PFS uwzględniliśmy tylko tych pacjentów z glejakami IV stopnia, ponieważ wskaźniki przeżywalności u pacjentów z glejakami III stopnia są zupełnie inne. Czas PFS zdefiniowano jako liczbę miesięcy, które upłynęły między operacją a progresją choroby lub zgonem z jakiejkolwiek przyczyny. Progresję choroby definiowano jako pojawienie się nowych zmian o nasileniu kontrastu większych niż 1 cm, zwiększenie wielkości guza o 25% lub więcej w tomografii komputerowej lub rezonansie magnetycznym, pogorszenie stanu klinicznego lub neurologicznego lub konieczność stosowania większych dawek kortykosteroidów. Zastosowaliśmy metodę Kaplana-Meiera do analizy czasu PFS i oszacowania ograniczonego średniego czasu przeżycia dla każdej grupy w analizie.

narzędzia zdrowotne po operacji glejaka, które są potrzebne do dostosowania jakości życia zastosowanego do uzyskanego czasu PFS, zostały zaczerpnięte z ostatniego artykułu Rogers et al.11 autorzy mierzyli wartości użytkowe, stosując tzw. „standardową metodę hazardu”.13

koszty przyrostowe

dodatkowe koszty operacji z zastosowaniem 5-ALA zasadniczo odpowiadają kosztom stosowania Gliolan®: fiolka 1,5 g tego produktu jest wyceniona na 980 EUR (sprzedaż hurtowa), zgodnie z bazą danych leków prowadzoną przez hiszpańską Radę Generalną oficjalnych stowarzyszeń farmaceutów. Podkreślamy, że 5-Ala Gliolan® powinien być stosowany wyłącznie przez doświadczonych neurochirurgów, biegłych w chirurgii glejaka złośliwego, dobrze znających funkcjonalną anatomię mózgu i którzy ukończyli szkolenie z chirurgii fluorescencyjnej, zgodnie z aktualnymi wytycznymi ustanowionymi przez Europejską Agencję Leków dla tego leku. Firma farmaceutyczna wprowadzająca Gliolan® do obrotu w Hiszpanii oferuje szkolenia, zgodnie z wymogami planu zarządzania ryzykiem dla 5-ALA. W rezultacie koszty szkoleń nie są ponoszone przez hiszpański system opieki zdrowotnej i dlatego nie zostały uwzględnione w niniejszym badaniu.

ponieważ koszty dodatkowe są pokrywane na początku analizowanego okresu (w czasie operacji), nie zastosowano rabatu.

analiza wrażliwości

ponieważ niektóre kluczowe parametry wykorzystywane w tej analizie ekonomicznej nie są dokładnie znane, przeprowadziliśmy analizę wrażliwości w celu ponownego obliczenia opłacalności i stosunku kosztów do użyteczności poprzez wprowadzenie zmian w wartościach tych parametrów. Po pierwsze, obliczyliśmy współczynniki na podstawie wyników głównej analizy badania przeprowadzonego przez Stummera et al., 6, które jest jedynym kontrolowanym badaniem dla 5-ALA w literaturze. Zmodyfikowaliśmy również kluczowe parametry o -40% do +40%, ponieważ przedział ten obejmuje nie tylko wyniki ze wszystkich podgrup w badaniu VISIONA, ale także te zgłoszone przez Stummera i wsp.

Ponadto, ponieważ nie wszystkie oddziały neurochirurgii w Hiszpanii są wyposażone w mikroskop chirurgiczny odpowiedni do chirurgii sterowanej fluorescencją, przeprowadziliśmy dodatkową analizę obejmującą te przypadki. Aby te działy mogły korzystać z 5-ALA, muszą najpierw dostosować swój sprzęt, instalując specjalny moduł, co pociąga za sobą znaczne dodatkowe koszty. W przypadku oddziałów, które muszą nabyć ten moduł, koszt jednego zabiegu wzrośnie o kwotę zależną od ceny samego modułu, okresu amortyzacji i liczby pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym w tym oddziale. Dokładniej, obliczyliśmy koszt w każdym przypadku, korzystając z następującego wzoru:

na koniec obliczyliśmy wyniki dla hipotetycznego przypadku, w którym wartości dla każdego z parametrów były najmniej korzystne dla zastosowania 5-ALA.

wyniki

badanie VISIONA obejmowało dane podlegające ocenie od 131 pacjentów operowanych metodą 5-ALA (8 z glejakiem III stopnia i 123 z glejakiem IV stopnia) i 120 pacjentów poddawanych ocenie chirurgicznej w świetle białym (15 z glejakiem III stopnia i 105 z glejakiem IV stopnia). Stwierdzono statystycznie istotne różnice pomiędzy grupami w odniesieniu do cech wyjściowych: w grupie otrzymującej światło białe było więcej pacjentów z dobrym stanem czynnościowym (KPS 90-100), jak również wyższy odsetek pacjentów z niepewnym stopniem ingerencji w wymowny obszar. W grupie pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym prowadzonym metodą 5-ALA objętość guza przedoperacyjnego była nieco większa, a więcej guzów naciekało wyściółkę.

nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic w odniesieniu do czasu rozpoczęcia i czasu trwania radioterapii i chemioterapii. Niemniej jednak całkowita dawka radioterapii była nieco wyższa w grupie pacjentów z białym światłem. W obu grupach 90% pacjentów z glejakiem IV stopnia poddano chemioterapii temozolomidem.

CR uzyskano u 67% pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym prowadzonym metodą 5-ALA w porównaniu do 45% w grupie pacjentów z białym światłem (P=.001, test chi-kwadrat). Odsetek pacjentów bez progresji choroby z glejakiem IV stopnia był wyższy w grupie 5-ALA przez cały czas w ciągu pierwszych 24 miesięcy po operacji (P=.034, Test Breslowa). Ponadto u pacjentów z tej grupy uzyskano 1,5 miesiąca PFS (P=.067, t test), a różnica pomiędzy medianami wynosiła 2,1 miesiąca. Dwadzieścia dwa procent obserwacji zostało ocenzurowanych i tylko 10 pacjentów zostało wymienionych jako żyjących i wolnych od progresji po 24 miesiącach. Odsetek pacjentów bez progresji po 6 miesiącach, który był główną zmienną wykorzystywaną w badaniu VISIONA do określania wielkości próby, wynosił 69% w grupie 5-ALA i 48% w grupie światła białego (P=.002, test chi-kwadrat).

w odniesieniu do jakości życia wartość użytkową dla stanu wolnego od progresji choroby (bez radioterapii lub chemioterapii) obliczono na 0.887 w skali od 0 (Śmierć) do 1 (optymalny stan zdrowia). Pacjenci z grupy kontrolnej 5-ALA uzyskali średnio 0,11 QALY w porównaniu do pacjentów z grupy z białym światłem (=0,887×1,5/12).

pojedyncza fiolka 1,5 g Gliolan® została zastosowana u 97% pacjentów w tej grupie, podczas gdy 3% wymagało 2 dawek. Ponieważ cena za fiolkę wynosi 980€, operacja 5-ALA wiąże się ze średnim dodatkowym kosztem farmakologicznym w wysokości 1010 €na pacjenta w porównaniu z grupą white-light.

Przyrostowy stosunek kosztów do efektywności wynosi zatem 4550 EUR za dodatkowy CR w porównaniu z konwencjonalną grupą chirurgii przy użyciu białego światła, a Przyrostowy stosunek kosztów do użyteczności wynosi 9021 EUR za uzyskaną QALY.

wyniki analizy wrażliwości

różniły się proporcjonalnie, gdy rozważaliśmy inne alternatywne sytuacje dla parametrów skuteczności, jak pokazano w tabeli 1. Na przykład, gdybyśmy mieli przeprowadzić naszą analizę na podstawie danych z badania klinicznego przeprowadzonego przez Stummera i wsp.6 zamiast danych z badania VISIONA, Przyrostowy wskaźnik efektywności kosztowej wynosiłby 3499 EUR za dodatkowy RR, a Przyrostowy wskaźnik kosztów i użyteczności wynosiłby 9111 EUR za każdy uzyskany QALY.

ponieważ niektóre ośrodki nie mają modułów fluorescencyjnych do mikroskopów chirurgicznych, skontaktowaliśmy się z głównymi dostawcami tego narzędzia, aby zapytać o ich cenę, która waha się od 30000 do 45000 Euro. Zakładaliśmy okres amortyzacji wynoszący co najmniej 8 lat. Wreszcie, biorąc pod uwagę stopień, w jakim personel musi znać tę technikę chirurgiczną, szpitale oferujące zabieg powinny wykonywać go co najmniej 20 razy w roku. Według tych danych dodatkowy koszt za operację nie przekroczyłby 281 EUR (45000 EUR/). W rezultacie, nawet w oddziale wykonującym minimalną liczbę zabiegów 5-ALA, średni całkowity koszt, w tym koszty farmakologiczne, nie przekroczyłby 1291 EUR za zabieg. W tym skrajnym przypadku Przyrostowy wskaźnik efektywności kosztowej wynosi 5817 EUR za dodatkowy RR, a Przyrostowy wskaźnik kosztów i użyteczności wynosiłby 11 533 EUR za każdy uzyskany QALY.

z drugiej strony, dla przeciętnego działu, który nabywa moduł fluorescencji po standardowej cenie, zapisuje go w ciągu 12 lat i działa na 30 pacjentów rocznie, przyrostowe wskaźniki opłacalności i kosztów użyteczności będą wynosić odpowiednio 5019 EUR za dodatkowy CR i 9950 EUR za uzyskaną QALY.

wreszcie, Tabela 1 zawiera również hipotetyczny scenariusz, w którym przyjmuje się najmniej korzystną wartość dla zastosowania 5-ALA dla każdego z różnych parametrów.

dyskusja

Fluorescencja indukowana przez 5-ALA jest innowacyjną opcją chirurgicznego leczenia glejaków złośliwych. Obliczyliśmy opłacalność tej nowej technologii, mając na uwadze główny cel operacji 5-ALA: jak najbardziej całkowite usunięcie guza. W tym celu obliczyliśmy Przyrostowy stosunek kosztów do efektywności na CR w porównaniu do operacji przy białym świetle. Ponieważ ostatecznym celem operacji jest poprawa przeżywalności i jakości życia pacjentów, uważamy również, że należy ocenić koszt-użyteczność pod względem przyrostowego kosztu za uzyskaną QALY.

oba wskaźniki wskazują, że operacja 5-ALA jest zasadniczo opłacalna. Przyrostowy koszt za dodatkowy CR (4550 EUR) nie jest zbyt wysoki, jeśli weźmiemy pod uwagę koszty hospitalizacji wynikające z operacji glejaka. Według danych opublikowanych przez hiszpański międzyregionalny fundusz koordynacji opieki zdrowotnej (Fondo de cohesión Sanitaria), koszty dla grupy związanej z diagnozą najczęściej związanej z kraniotomią szacuje się na 18000,14 EUR biorąc pod uwagę, że CR osiąga się w 45% przypadków bez użycia 5-ALA, zgodnie z badaniem VISIONA średni koszt na CR osiągnięty obecnie wynosi ok.€40000 (≈€18000/0.45).

w odniesieniu do kosztów uzyskiwanych za każdą QALY, szacowana wartość, którą uzyskujemy (około 9000 EUR), jest znacznie poniżej progu opłacalności, Zwykle uznawanego za akceptowalny w Hiszpanii.15 Narodowy Instytut Zdrowia i Opieki Zdrowotnej w Zjednoczonym Królestwie, inny punkt odniesienia, Zwykle ustala próg publicznego finansowania nowych leków na 30000 Funtów za QALY. Jednak w ostatnim czasie zastosowano bardziej elastyczne kryteria w przypadku glejaków złośliwych.

wyniki analizy głównej okazały się solidne w analizie wrażliwości, chociaż ta ostatnia odzwierciedla wpływ większych zmian niż oczekiwano na podstawie dostępnych danych klinicznych. Zakres badanych przez nas wartości obejmuje nie tylko wyniki obserwowane we wszystkich podgrupach analizowanych w badaniu VISIONA, ale także te zgłaszane przez Stummera i in. Tego badania nie można pominąć, ponieważ jest to jedyne prospektywne, randomizowane, kontrolowane, wieloośrodkowe badanie III fazy w literaturze porównujące glejaka złośliwego z zastosowaniem fluorescencji indukowanej 5-ALA z konwencjonalnym zabiegiem chirurgicznym. Należy również podkreślić, że wyniki badania VISIONA są zgodne z badaniem Stummera et al. dotyczące poprawy CR i PFS.

aby umożliwić zmienność poziomu aktywności i dostępnego sprzętu w hiszpańskich szpitalach, nasza analiza wrażliwości rozważyła również sytuację w szpitalach, w których obecnie brakuje mikroskopu chirurgicznego przystosowanego do mikrochirurgii sterowanej fluorescencją. Nawet w scenariuszu najmniej korzystnym dla stosowania 5-ALA dodatkowe koszty na procedurę, wynikające z dostosowania istniejącego sprzętu, nie są zbyt wysokie, a zatem nie mają znaczącego wpływu na efektywność kosztową i stosunek kosztów do użyteczności.

główne ograniczenie naszej analizy jest bezpośrednio związane z ograniczeniami badania VISIONA, naszego źródła danych klinicznych. Ponieważ VISIONA jest retrospektywnym badaniem obserwacyjnym, jego wyniki zależą od jakości i ilości uzyskanych danych, które będą niezmiennie niższe niż jakość i ilość danych z prospektywnego badania kontrolowanego. Dodatkowo, 2 grupy pacjentów nie były całkowicie jednorodne pod względem niektórych czynników, które mogą mieć wpływ na zmienne wyników. Jednak wszelkie takie różnice służyłyby jako stronniczość dla operacji 5-ALA.

z drugiej strony badanie VISIONA ma kilka zalet w porównaniu z badaniem Stummera i wsp. Po pierwsze, zebrano dane z normalnej praktyki klinicznej w hiszpańskich szpitalach i dlatego stanowią lepszą podstawę do przewidywania ekonomicznego wpływu operacji 5-ALA. Po drugie, leczenie pacjentów z glejakiem złośliwym ewoluowało od czasu badania przeprowadzonego przez Stummera i wsp. został opublikowany. Obecnie pacjenci poddawani są radioterapii i chemioterapii temozolomidem po operacji, podczas gdy pacjenci włączeni do badania przez Stummera i wsp. tylko przeszedł operację i radioterapię. Odsetek pacjentów z 5-ALA z PFS po 6 miesiącach od zabiegu chirurgicznego w badaniu VISIONA jest wyższy niż w badaniu dotyczącym skuteczności temozolomidu przeprowadzonym przez Stupp i wsp., 16, która określa aktualny standard. To odkrycie jest szczególnie istotne dla potwierdzenia, że wyniki wykazujące korzyści dla 5-ALA odnoszą się do obecnej sytuacji, ponieważ popiera ideę, że użyteczność CR nie zmniejsza się, gdy stosuje się skuteczną chemioterapię.

Jeśli chodzi o naszą analizę statystyczną, należy podkreślić, że różnica PFS między grupami 5-ALA i białymi została oszacowana wyłącznie na podstawie obserwacji empirycznych z badania VISIONA. Nie ekstrapolowaliśmy krzywych przeżycia, więc naszym domniemanym założeniem było, że pacjenci z PFS>2 lata nie doświadczą dalszego zwiększenia czasu PFS z powodu stosowania 5-ALA. Jest to oczywiście bardzo konserwatywna hipoteza.17

wreszcie, w celu przekształcenia wzrostu PFS osiągniętego za pomocą 5-ALA w wzrost QALY, wzrost PFS ważono przy użyciu mediów zaczerpniętych z badania jakości życia przeprowadzonego w Zjednoczonym Królestwie. W każdym razie zdajemy sobie sprawę, że metoda zastosowana do pomiaru wartości użytkowych w tym badaniu może być kwestionowana, a wyniki badań niekoniecznie odzwierciedlają preferencje ludności Hiszpańskiej dotyczące stanu zdrowia. Nasza analiza wrażliwości wykazała, że jest mało prawdopodobne, aby potencjalne rozbieżności między krajami miały istotny wpływ na wyniki tej analizy farmakoekonomicznej. Niemniej jednak, przyszłe badania powinny oceniać jakość życia u hiszpańskich pacjentów na różnych etapach leczenia glejaka złośliwego.

podsumowując, możemy stwierdzić, że zastosowanie glejaka złośliwego sterowanego fluorescencją przy użyciu 5-ALA spowoduje umiarkowany wzrost kosztów w porównaniu do kosztów obecnej praktyki chirurgicznej i że technika ta jest opłacalna.

finansowanie

to badanie zostało sfinansowane przez Laboratorios Gebro Pharma, S. A.

konflikty interesów

Jordi Galván jest zatrudniony przez Laboratorios Gebro Pharma, S. A. John Slof i Ricardo Díez Valle otrzymali honoraria od Laboratorios Gebro Pharma, S. A.