Kostnadseffektivitet av 5-aminolevulinsyre-indusert fluorescens ved malign gliomkirurgi | Neurologiskí (engelsk Utgave)

Innledning

Maligne gliomer (grad III og IV i HENHOLD TIL WHO-klassifikasjonssystemet) utgjør en relativt sjelden type svulst med en omtrentlig årlig insidensrate på 6 per 100 000 personer. Prognosen er imidlertid dårlig for denne typen hjernesvulst siden ingen kurativ behandling er tilgjengelig for øyeblikket.1-3 standard terapeutisk tilnærming innebærer bred margin reseksjon av svulsten uten å påvirke veltalende områder, etterfulgt av strålebehandling og kjemoterapi.4

Studier har vist at fullstendig reseksjon (CR) av den delen av svulsten som viser kontrastopptak I MR-studien, er assosiert med bedre overlevelse.5-9 det er imidlertid ekstremt vanskelig å identifisere svulstmarginer under operasjonen, SÅ CR kan ikke oppnås hos mange pasienter.5

Fluorescens indusert av 5-aminolevulinsyre (5-Ala, Gliolan®), et legemiddel levert oralt ca.3 timer før anestesi, skisserer tumormarginene tydeligere, noe som kan forbedre operasjonsresultatene betydelig.6,7 Bruk av denne teknikken ble godkjent av neuro-oncology working group of the Spanish Society Of Neurosurgery i et nylig konsensusdokument.10 men siden denne nye terapeutiske tilnærmingen krever ekstra helseressurser, må forskerne avgjøre om det er kostnadseffektivt. Vår studie evaluerer teknikkens kostnadseffektivitet i sammenheng med det spanske helsevesenet. For dette formål bestemte vi den inkrementelle kostnadseffektiviteten av 5-ALA-kirurgi i form av kostnad per ekstra cr oppnådd i forhold til dagens CR-rate, og inkrementell kostnadsnytte i form av kostnad per kvalitetsjustert leveår oppnådd.

Materialer og metoderkostnadseffektivitet

vi beregnet kostnadseffektivitetsforholdet for 5-ala guidet kirurgi som følger:

I vår studie, vi anslått inkrementell kostnad-nytte forholdet som følger:

ala sammenlignet med det som ble oppnådd ved bruk av hvitt lys, justert for livskvalitet hos pasienter som var progresjonsfrie etter å ha gjennomgått kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi. Denne definisjonen er basert på et diagram over sykdomsprogresjon og behandling (Fig. 1). Denne modellen skiller mellom 3 faser etter operasjon, hvor livskvalitet 11 kan variere betydelig: et stadium som inkluderer strålebehandling og / eller kjemoterapi, et progresjonsfritt stadium uten strålebehandling eller kjemoterapi, og et sluttstadium som starter etter tilbakefall.

vi foreslår at en høyere CR-frekvens kan føre til mer langvarig pfs hos pasienter som gjennomgår fluorescensstyrt kirurgi, men det vil ikke påvirke forventet levealder eller kvalitet når tilbakefall oppstår. Av denne grunn var vår arbeidshypotese at det ikke ville være noen forskjeller mellom de 2 gruppene som er inkludert i vår analyse når det gjelder kliniske parametere og bruk av helsetjenester mellom operasjonstid og slutten av strålebehandling og kjemoterapi, eller mellom påvisning av tilbakefall og pasientens død. Det ble derfor foreslått at den eneste forskjellen mellom de 2 pasientgruppene ville være en økning i progresjonsfri tid i gruppen som gjennomgår 5-ala-veiledet kirurgi.

Kilde til kliniske data

Kliniske data brukt i denne analysen ble hentet fra VISIONA studiedatabasen, en nylig retrospektiv observasjonsstudie utført I Spania som sammenlignet fluorescerende styrt malign gliomreseksjon med 5-ALA med konvensjonell reseksjon under hvitt lys. Fullstendige detaljer fra dette prosjektet ble nylig publisert i en annen artikkel.12 i denne studien valgte forskerne en gruppe spanske sykehus som tilbyr nevrokirurgi der tumorreseksjon med 5-ALA var en hyppig kirurgisk prosedyre, samt en annen gruppe sykehus der dette behandlingsalternativet ikke var tilgjengelig. De samlet data fra 251 evaluerbare pasienter behandlet kirurgisk i eller etter juli 2008, da 5-ALA ble gjort tilgjengelig i Spania for medfølende bruk hvis forespurt fra de spanske reguleringsmyndighetene. Inklusjons-og eksklusjonskriterier ble formulert for å inkludere pasienter som oppfyller kravene til 5-ALA som skal være klinisk indisert. Dette betydde at bruk av 5-ALA ikke var avhengig av pasientens egenskaper, men heller om prosedyren var tilgjengelig på sykehuset der han eller hun gjennomgikk kirurgi.Vår økonomiske analyse krevde data om den kliniske effekten av denne prosedyren, målt i FORHOLD TIL CR-hastighet og PFS-tid. CR-raten ble definert som prosentandelen av pasienter med grad III og IV gliomer ble resektert med 5-ala-styrt kirurgi eller tradisjonell hvitt lysbasert mikrokirurgi, og som ikke viste kontrastforbedring i en postoperativ MR-skanning tatt før strålebehandling. De tilfellene DER MR – baserte evalueringer av resttumortilstedeværelse var ufullstendige, ble ansett som ufullstendige reseksjoner.

for pfs-analyse inkluderte vi bare de pasientene med grad iv gliomer siden overlevelsesratene for pasienter MED grad III gliomer er ganske forskjellige. PFS-tid ble definert som antall måneder som gikk mellom kirurgi og sykdomsprogresjon eller død av en hvilken som helst årsak. Sykdomsprogresjon ble definert som nye kontrastforsterkede lesjoner større enn 1 cm, økning i tumorstørrelse på 25% eller mer VED CT-eller MR-skanning, klinisk eller nevrologisk forverring eller behov for høyere doser kortikosteroider. Vi brukte Kaplan-Meier-metoden for å analysere PFS-tid og estimere begrenset gjennomsnittlig overlevelsestid for hver gruppe i analysen.

helse verktøy etter glioma kirurgi, som er nødvendig for livskvalitet justering brukes PÅ pfs tid fått, ble tatt fra en fersk artikkel Av Rogers et al.11 disse forfatterne målte nytteverdier ved hjelp av det som er kjent som ‘standard gamble method’.13

Inkrementelle kostnader

tilleggskostnadene for 5-ala-guidet kirurgi utgjør i hovedsak kostnaden ved Bruk Av Gliolan®: et 1,5 g hetteglass av det produktet er priset til €980 (engros), i henhold til legemiddeldatabasen vedlikeholdt av det spanske Generalrådet For Offisielle Apotekerforeninger. Vi understreker at 5-Ala Gliolan® bare skal brukes av erfarne nevrokirurger som er dyktige i malign gliomoperasjon, grundig kunnskapsrik om funksjonell hjerneanatomi, og som har fullført et kurs i fluorescensstyrt kirurgi, i henhold til gjeldende retningslinjer fastsatt av Det Europeiske Legemiddelkontoret for dette legemidlet. Legemiddelfirmaet Som markedsfører Gliolan® i Spania tilbyr kurs, slik det kreves av risikostyringsplanen for 5-ALA. Som et resultat bæres treningskostnadene ikke av det spanske helsevesenet og er derfor ikke inkludert i denne studien.

siden de inkrementelle kostnadene er betalt i begynnelsen av den analyserte perioden( på operasjonstidspunktet), har ingen diskontering blitt brukt.Siden noen av nøkkelparametrene som brukes i denne økonomiske analysen ikke er nøyaktig kjent, utførte vi en sensitivitetsanalyse for å beregne kostnadseffektivitet og kostnadsnyttig forhold ved å introdusere variasjoner i verdiene til disse parametrene. For det første beregnet vi forholdene basert på resultatene fra hovedanalysen av studien utført Av Stummer et al., 6 som er den eneste kontrollerte studien for 5-ALA i litteraturen. Vi endret også nøkkelparametere med -40% til +40%, siden dette intervallet ikke bare inkluderer resultatene fra alle undergrupper i VISIONA-studien, men også de som er rapportert Av Stummer et al.I Tillegg, siden ikke alle nevrokirurgiske avdelinger i Spania er utstyrt med et kirurgisk mikroskop egnet for fluorescensstyrt kirurgi, utførte vi en ytterligere analyse inkludert disse tilfellene. For at disse avdelingene skal kunne bruke 5-ALA, må de først tilpasse utstyret ved å installere en bestemt modul, noe som medfører en betydelig tilleggskostnad. I avdelinger som må anskaffe den modulen, vil kostnaden per prosedyre øke med et beløp basert på prisen på selve modulen, amortiseringsperioden og antall pasienter som gjennomgår operasjon i den avdelingen. Nærmere bestemt beregnet vi kostnaden i hvert tilfelle ved hjelp av følgende formel:

Resultater

VISIONA-studien inkluderte evaluerbare data fra 131 5-ala-veiledet kirurgiske pasienter (8 med GRAD III gliom og 123 med GRAD IV gliom) og 120 evaluerbare pasienter behandlet kirurgisk under hvitt lys (15 med grad III gliom og 105 med grad IV gliom). Det var noen statistisk signifikante forskjeller mellom gruppene med hensyn til baseline karakteristika: i white-light-gruppen var det flere pasienter med god funksjonsstatus (KPS 90-100), samt en høyere prosentandel av pasienter med usikker grad av inngrep på et veltalende område. I gruppen av pasienter som gjennomgikk 5-ala-veiledet kirurgi, var det preoperative tumorvolumet litt større og flere tumorer hadde infiltrert ependyma.12

vi fant ingen statistisk signifikante forskjeller med hensyn til tidspunkt for oppstart og varighet av strålebehandling og kjemoterapi. Likevel var den totale strålebehandlingsdosen noe høyere i gruppen med hvitt lys. I begge gruppene gjennomgikk 90% av pasientene med grad iv gliom kjemoterapi med temozolomid.

CR ble oppnådd hos 67% av pasientene som gjennomgikk 5-ala-veiledet kirurgi, sammenlignet med 45% i gruppen med hvitt lys (P=.001, chi-kvadrat test). Prosentandelen av progresjonsfrie pasienter med grad iv gliom var høyere i 5-ala-gruppen hele tiden i løpet av de første 24 månedene etter operasjonen (P=.034, Breslow test). Videre fikk pasientene i denne gruppen ytterligere 1,5 måneder MED PFS (P=.067, t test), og forskjellen mellom medianer var 2,1 måneder. Tjuefem prosent av observasjonene ble sensurert og bare 10 pasienter ble oppført som levende og progresjonsfri ved 24 måneder. Prosentandelen av progresjonsfrie pasienter ved 6 måneder, som var hovedvariabelen som BLE brukt I VISIONA-studien for å bestemme prøvestørrelsen, var 69% i 5-ALA-gruppen og 48% i white-light-gruppen (P=.002, chi-kvadrat test).

når det gjelder livskvalitet, ble nytteverdien for en progresjonsfri tilstand (uten strålebehandling eller kjemoterapi) beregnet til 0.887 på en skala fra 0 (død) til 1 (optimal helsetilstand). Pasienter i den 5-ala-guidede gruppen fikk et gjennomsnitt på 0,11 QALY sammenlignet med pasienter i gruppen med hvitt lys (=0,887×1,5 / 12).

et enkelt 1,5 g hetteglass Med Gliolan® ble brukt hos 97% av pasientene i denne gruppen, mens 3% krevde 2 doser. Siden prisen per hetteglass er hryvnias 980, innebærer 5-ala-veiledet kirurgi en gjennomsnittlig tilleggskostnad for hryvnias 1010 per pasient sammenlignet med white-light-gruppen.

den inkrementelle kostnadseffektivitetsraten er derfor €4550 per EKSTRA CR sammenlignet med den for konvensjonell hvit-lys-operasjonsgruppe, og inkrementell kostnad-nytte-ratio utgjør 9021 per OPPNÅDD QALY.

Følsomhetsanalyse

Resultatene varierte proporsjonalt når vi vurderte andre alternative situasjoner for effektivitetsparametrene, som vist I Tabell 1. For eksempel, hvis vi skulle utføre vår analyse ved hjelp av data fra den kliniske studien Av Stummer et al.6 i stedet for data fra VISIONA-studien, vil inkrementell kostnadseffektivitetsforhold være €3499 per EKSTRA CR, og inkrementell kostnad-nytte-forhold vil komme til €9111 per OPPNÅDD QALY.

siden noen sentre ikke har fluorescensmoduler for kirurgiske mikroskoper, kontaktet vi hovedleverandørene av dette verktøyet for å spørre om deres pris, som varierer fra €30000 til €45000. Vi antok en avskrivningsperiode på minst 8 år. Til slutt, vurderer i hvilken grad personell må være kjent med denne kirurgiske teknikken, bør sykehus som tilbyr prosedyren utføre det minst 20 ganger per år. I følge disse tallene vil ekstrakostnaden per operasjon ikke overstige €281 (€45000/). Som et resultat, selv i en avdeling som utfører minimum antall 5-ala guidede operasjoner, vil gjennomsnittlig total kostnad inkludert farmakologiske kostnader ikke overstige €1291 per prosedyre. I dette ekstreme tilfellet utgjør det inkrementelle kostnadseffektivitetsforholdet et beløp på 5817 per EKSTRA CR, og et inkrementelt kostnadsforholdsforhold vil være €11 533 per OPPNÅDD QALY.

På den annen side, for en gjennomsnittlig avdeling som kjøper en fluorescensmodul til en standardpris, skriver den av i 12 år, og opererer på 30 pasienter per år, vil inkrementelle kostnadseffektivitet og kostnadsnyttige forhold være henholdsvis 5019 per ekstra CR og €9950 per qaly oppnådd.

Til Slutt inneholder Tabell 1 også et hypotetisk scenario der den minst gunstige verdien for å ansette 5-ALA er vedtatt for hver av de forskjellige parametrene.

Diskusjon

Fluorescens indusert av 5-ALA er et innovativt alternativ for kirurgisk behandling av ondartede gliomer. Vi har beregnet kostnadseffektiviteten av denne nye teknologien med sikte på hovedmålet med 5-ala guidet kirurgi: å fjerne svulsten så fullstendig som mulig. For dette formål, vi beregnet inkrementell kostnadseffektivitet ratio per CR sammenlignet med hvitt lys kirurgi. Siden det endelige målet med kirurgi er å forbedre overlevelsesraten og pasientens livskvalitet, trodde vi også det var relevant å vurdere kostnadsnytte i form av inkrementelle kostnader per QALY oppnådd.

begge forhold indikerer at 5-ala guidet kirurgi er vesentlig kostnadseffektiv. Den inkrementelle kostnaden per EKSTRA CR (€4550) er ikke veldig høy når vi vurderer sykehusinnleggelseskostnader som følge av gliomoperasjon. Ifølge data publisert Av Spanias inter-regionale healthcare coordination fund (Fondo De Cohesió Sanitaria), er kostnadene for den diagnoserelaterte gruppen som oftest er forbundet med kraniotomi, estimert til €18000.14, Med tanke på at CR oppnås i 45% av tilfellene uten å bruke 5-ALA.€40000 (≈€18000/0.45).

når det gjelder kostnaden per OPPNÅDD QALY, er den estimerte verdien vi oppnår (omtrent €9000) godt under kostnadseffektivitetsgrensen som vanligvis anses som akseptabel i Spania.15 Storbritannias National Institute For Health And Care Excellence, en annen referanse, plasserer normalt terskelen for offentlig finansiering av nye legemidler til £30000 per QALY. Imidlertid har mer fleksible kriterier blitt brukt nylig i tilfeller av ondartede gliomer.

Resultatene fra hovedanalysen viste seg å være robuste i sensitivitetsanalysen, selv om sistnevnte reflekterer effekten av større variasjoner enn forventet basert på tilgjengelige kliniske data. Utvalget av verdier vi studerte inkluderer ikke bare resultatene observert i alle undergrupper analysert I VISIONA studien, men også de som er rapportert Av Stummer et al. Denne studien kan ikke overses siden den er den eneste prospektive randomiserte kontrollerte multisenter fase III-studien i litteraturen som sammenligner malign gliomoperasjon ved bruk av 5-ALA-indusert fluorescens med konvensjonell kirurgi. Det bør også understrekes at resultatene fra VISIONA studien er i samsvar med studien Av Stummer et al. om forbedringer I CR og PFS.for å tillate variasjon i aktivitetsnivå og tilgjengelig utstyr på spanske sykehus, vurderte vår sensitivitetsanalyse også situasjonen for sykehus som for tiden mangler et kirurgisk mikroskop tilpasset fluorescensstyrt mikrokirurgi. Selv i scenariet som er minst gunstig for 5-ALA-bruk, er tilleggskostnadene per prosedyre, som følge av tilpasning av eksisterende utstyr, ikke for høye og har derfor ingen vesentlig innvirkning på kostnadseffektivitet og kostnadsnyttig forhold.hovedbegrensningen i vår analyse er direkte relatert til begrensningene I VISIONA-studien, vår kilde til kliniske data. SIDEN VISIONA er en retrospektiv observasjonsstudie, avhenger resultatene av kvaliteten og kvantiteten av dataene som er oppnådd, noe som alltid vil være lavere enn kvaliteten og mengden av data fra en prospektiv kontrollert studie. I tillegg var de 2 pasientgruppene ikke helt homogene med hensyn til noen av faktorene som kan påvirke utfallsvariablene. Imidlertid ville slike forskjeller ha tjent som en bias for 5-ALA kirurgi.

PÅ DEN annen side HAR VISIONA-studien flere fordeler sammenlignet med Studien Av Stummer et al. For det første ble data samlet inn fra normal klinisk praksis på spanske sykehus og utgjør derfor et bedre grunnlag for å forutsi den økonomiske effekten av 5-ala kirurgi. For det andre har behandling for pasienter med ondartet gliom utviklet seg siden Studien Av Stummer et al. ble publisert. For tiden gjennomgår pasienter strålebehandling og kjemoterapi med temozolomid etter operasjon, mens pasienter inkluderte I Studien Av Stummer et al. bare gjennomgått kirurgi og strålebehandling. Prosentandelen av 5-ALA pasienter med PFS ved 6 måneder etter operasjonen i VISIONA studien er høyere enn det som ble rapportert i studien på temozolomid effekt Av Stupp et al.16 som definerer gjeldende standard. Dette funnet er spesielt relevant for å bekrefte at utfall som viser fordeler for 5-ALA gjelder for dagens situasjon, siden det støtter ideen om at bruken AV CR ikke reduseres når effektiv kjemoterapibehandling brukes.

Når det gjelder vår statistiske analyse, bør vi fremheve at forskjellen I PFS mellom 5-ALA og white-light-gruppene ble estimert utelukkende på grunnlag av empiriske observasjoner fra VISIONA-studien. Vi ekstrapolerte ikke overlevelseskurver, så vår implisitte antagelse var at pasienter med pfs> 2 år ikke ville oppleve ytterligere gevinst i PFS-tid på grunn av bruk av 5-ALA. Dette er helt klart en veldig konservativ hypotese.17

Til Slutt, for å forvandle økninger i PFS oppnådd med 5-ALA til gevinster I QALY, ble pfs økninger vektet ved hjelp av verktøy hentet fra en livskvalitet studie utført i Storbritannia. I alle fall er vi klar over at metoden som brukes til å måle bruksverdier i denne studien, kan bli stilt spørsmål, og at studieresultatene ikke nødvendigvis gjenspeiler den spanske befolkningens preferanser angående helsestater. Vår sensitivitetsanalyse har vist at potensielle avvik mellom land er svært lite sannsynlig å ha en relevant innvirkning på resultatene av denne farmakoøkonomiske analysen. Likevel bør fremtidige studier vurdere livskvaliteten hos spanske pasienter på ulike stadier av behandling for ondartet gliom.som konklusjon kan vi si at bruk av fluorescensstyrt malign gliomoperasjon med 5-ALA vil resultere i moderate kostnadsøkninger sammenlignet med kostnaden for dagens kirurgiske praksis, og at denne teknikken er kostnadseffektiv.

Finansiering

denne studien ble finansiert av Laboratorios Gebro Pharma, S. A.

Interessekonflikter

Jordi Galvá er ansatt I Laboratorios Gebro Pharma, S. A. John Slof og Ricardo Dí Valle har mottatt profesjonelle honorarer fra Laboratorios Gebro Pharma, S. a.