5-aminolevuliinihapon indusoiman fluoresenssin kustannustehokkuus malignin gliooman kirurgiassa/neurologiassa (englanninkielinen Painos)

Johdanto

malignit glioomat (WHO: n luokitusjärjestelmän mukaiset luokat III ja IV) muodostavat suhteellisen harvinaisen kasvaintyypin, jonka vuotuinen ilmaantuvuus on noin 6 100000: ta henkilöä kohti. Ennuste on kuitenkin huono tämän tyyppiselle aivokasvaimelle, koska parantavaa hoitoa ei tällä hetkellä ole saatavilla.1-3 tavanomaisessa terapeuttisessa lähestymistavassa kasvaimen laaja-alainen resektio vaikuttamatta kaunopuheisiin alueisiin, minkä jälkeen seuraa sädehoito ja solunsalpaajahoito.4

tutkimukset ovat osoittaneet, että sen kasvaimen osan täydellinen resektio (CR), jossa näkyy varjoainekertymä MRI-tutkimuksessa, on yhteydessä parempaan eloonjäämiseen.5-9 kasvaimen marginaalien tunnistaminen leikkauksessa on kuitenkin erittäin vaikeaa, joten CR: ää ei voida saavuttaa monilla potilailla.5

5-aminolevuliinihapon (5-ALA, Gliolan®) aiheuttama fluoresenssi, joka annetaan suun kautta noin 3 tuntia ennen anestesiaa, hahmottaa kasvaimen marginaalit selvemmin, mikä voi merkittävästi parantaa leikkaustuloksia.6.7 Espanjan neurokirurgian seuran neuro-oncology-työryhmä hyväksyi tämän tekniikan käytön tuoreessa konsensusasiakirjassa.10 koska tämä uusi terapeuttinen lähestymistapa vaatii kuitenkin lisää terveydenhuollon resursseja, tutkijoiden on selvitettävä, onko se kustannustehokas. Tutkimuksessamme arvioidaan tekniikan kustannustehokkuutta suhteessa Espanjan terveydenhuoltojärjestelmään. Tätä varten määritimme 5-ALA-kirurgian lisäkustannustehokkuuden suhteessa CR: n lisäkustannuksiin verrattuna nykyiseen CR: ään, ja lisäkustannustehokkuuden suhteessa kustannuksiin laatukorjattua elinvuotta kohti.

aineisto ja menetelmäkustannus-tehokkuus

laskimme 5-ALA-ohjatun leikkauksen kustannustehokkuussuhteen seuraavasti:

kustannus-hyötyanalyysi on muunnos kustannustehokkuusanalyysistä, jossa saavutettu tehokkuus ilmaistaan lisälaadulla korjattuina elinvuosina (QALY). Arvioimme tutkimuksessamme kustannus-hyötyasteen kasvua seuraavasti:

Gain in QALY pidettiin progressiovapaan elinajan (PFS) lisääntymisenä, joka johtui IV asteen malignien glioomien resektiosta 5-ala verrattuna valkoisen valon avulla saavutettuun ala-arvoon, joka oli mukautettu elämänlaatuun potilailla, joilla ei ollut taudin etenemistä leikkauksen, sädehoidon ja solunsalpaajahoidon jälkeen. Tämä määritelmä perustuu kaavioon taudin etenemisestä ja hoidosta (Kuva. 1). Tässä mallissa erotetaan 3 vaihetta leikkauksen jälkeen, joissa elämänlaatutasot11 voivat erota merkittävästi: vaihe, johon kuuluu sädehoito ja / tai kemoterapia, etenemisvapaa vaihe, jossa ei ole sädehoitoa tai kemoterapiaa, ja viimeinen vaihe, joka aloitetaan toistumisen jälkeen.

ehdotamme, että suurempi CR-luku saattaa johtaa pitempään PFS: ään potilailla, joille tehdään fluoresenssilla ohjattu leikkaus, mutta se ei vaikuta elinajanodotteeseen tai laatuun uusiutumisen jälkeen. Tästä syystä työhypoteesimme oli, että analyysiimme sisältyvien 2 ryhmän välillä ei olisi eroja kliinisten parametrien ja terveydenhuollon resurssien käytön suhteen leikkauksen ja sädehoidon ja kemoterapian päättymisen välillä tai toistumisen toteamisen ja potilaan kuoleman välillä. Tämän vuoksi ehdotettiin, että ainoa ero kahden potilasryhmän välillä olisi etenemisvapaan ajan lisääntyminen ryhmässä, jolle tehtiin 5-ALA-ohjattu leikkaus.

kliinisten tietojen lähde

tässä analyysissä käytetyt kliiniset tiedot saatiin VISIONA-tutkimuksen tietokannasta, joka on äskettäin Espanjassa tehty retrospektiivinen havainnointitutkimus, jossa verrattiin fluoresoivan malignin gliooman resektiota 5-ALA: lla tavanomaiseen resektioon valkoisessa valossa. Täydelliset tiedot tästä hankkeesta julkaistiin äskettäin toisessa artikkelissa.12 tässä tutkimuksessa tutkijat valitsivat ryhmän espanjalaisia sairaaloita, jotka tarjosivat neurokirurgiaa, jossa kasvaimen resektio 5-ALA: lla oli usein kirurginen toimenpide, sekä toisen ryhmän sairaaloita, joissa tätä hoitovaihtoehtoa ei ollut saatavilla. He keräsivät tietoja 251: stä arvioitavissa olevasta potilaasta, joita hoidettiin kirurgisesti heinäkuussa 2008 tai sen jälkeen, kun 5-ALA oli saatavilla Espanjassa erityiskäyttöä varten Espanjan sääntelyviranomaisten pyynnöstä. Sisällyttämis-ja poissulkukriteerit laadittiin siten, että mukaan otettiin potilaat, jotka täyttävät 5-ALA: n kliinisen indikaation vaatimukset. Tämä tarkoitti sitä, että 5-ALA: n käyttö ei riippunut potilaan ominaisuuksista vaan siitä, oliko kyseinen toimenpide käytettävissä sairaalassa, jossa hänelle tehtiin leikkaus.

lisääntynyt tehokkuus

taloudellinen analyysimme vaati tietoja tämän toimenpiteen kliinisestä vaikutuksesta, mitattuna CR: n määrällä ja PFS-ajalla. CR rate määriteltiin niiden potilaiden prosentuaalisena osuutena, joiden grade III ja IV glioomat korjattiin 5 ALA-ohjatulla leikkauksella tai perinteisellä valkovalopohjaisella mikrokirurgialla ja joilla ei havaittu kontrastin lisääntymistä leikkauksen jälkeisessä magneettikuvauksessa, joka otettiin ennen sädehoitoa. Tapauksia, joissa magneettikuvaukseen perustuva arvio kasvaimen jäännöksestä ei ollut varma, pidettiin epätäydellisinä resektioina.

PFS-analyysiin sisällytimme vain ne potilaat, joilla oli Gradus IV gliooma, koska eloonjäämisluvut potilailla, joilla oli Gradus III gliooma, ovat aivan erilaiset. PFS-aika määriteltiin niiden kuukausien lukumääränä, jotka kuluivat leikkauksen ja sairauden etenemisen tai mistä tahansa syystä johtuneen kuoleman välillä. Taudin etenemisellä määriteltiin uusien, yli 1 cm: n suuruisten varjoainevahvisteisten leesioiden ilmaantumista, kasvaimen koon kasvua vähintään 25% CT-tai MK-kuvauksissa, kliinisen tilan tai neurologisen tilan heikkenemistä tai suurten kortikosteroidiannosten tarvetta. Käytimme Kaplan-Meier-menetelmää analysoidaksemme PFS-aikaa ja arvioidaksemme kunkin ryhmän rajoitetun keskimääräisen elossaoloajan analyysissä.

glioomaleikkauksen jälkeiset terveyshyödykkeet, joita tarvitaan elämänlaadun säätelyssä, jota sovelletaan saavutettuun PFS-aikaan, on otettu Rogersin et al: n tuoreesta artikkelista.11 nämä kirjoittajat mittasivat hyötyarvoja käyttäen niin sanottua ”standard gamble method” – menetelmää.13

lisäkustannukset

5-ALA: n ohjatun leikkauksen lisäkustannukset vastaavat pääosin Gliolanin® käytön kustannuksia: 1, 5 g: n injektiopullo kyseistä tuotetta on hinnoiteltu 980 €(tukkuhinta) Espanjan virallisten Apteekkariliittojen yleisneuvoston ylläpitämän lääketietokannan mukaan. Korostamme, että 5-ALA Gliolan®-valmistetta saavat käyttää vain kokeneet neurokirurgit, joilla on hyvät valmiudet malignin gliooman kirurgiaan, jotka tuntevat toiminnallisen aivojen anatomian ja jotka ovat suorittaneet fluoresenssilla ohjatun kirurgian kurssin Euroopan lääkeviraston tätä lääkettä koskevien nykyisten ohjeiden mukaisesti. Gliolan® – lääkettä Espanjassa markkinoiva lääkeyhtiö tarjoaa koulutusta, kuten 5-ALA: n riskinhallintasuunnitelma edellyttää. Näin ollen Espanjan terveydenhuoltojärjestelmä ei vastaa koulutuskustannuksista, joten niitä ei ole sisällytetty tähän tutkimukseen.

koska lisäkustannukset maksetaan arviointijakson alussa (leikkaushetkellä), diskonttausta ei ole sovellettu.

herkkyysanalyysi

koska joitakin tässä taloudellisessa analyysissä käytettyjä keskeisiä muuttujia ei tunneta tarkasti, teimme herkkyysanalyysin laskiaksemme kustannustehokkuuden ja kustannus-hyötysuhteen uudelleen ottamalla käyttöön näiden parametrien arvojen vaihtelut. Ensinnäkin laskimme suhdeluvut Stummerin et al: n tekemän tutkimuksen pääanalyysin tulosten perusteella., 6, joka on ainoa kontrolloitu oikeudenkäynti 5-alalle kirjallisuudessa. Muutimme myös keskeisiä parametreja -40%: lla +40%: iin, koska tämä aikaväli ei sisällä ainoastaan VISIONA-tutkimuksen kaikkien alaryhmien tuloksia, vaan myös stummerin ym.raportoimat tulokset.

Lisäksi, koska kaikilla neurokirurgian osastoilla Espanjassa ei ole fluoresenssiohjattuun kirurgiaan soveltuvaa kirurgista mikroskooppia, teimme lisäanalyysin, joka sisälsi nämä tapaukset. Jotta nämä yksiköt voisivat käyttää 5-ALA: ta, niiden on ensin mukautettava laitteistoaan asentamalla erityinen moduuli, mikä aiheuttaa merkittäviä lisäkustannuksia. Osastoilla, joiden on hankittava kyseinen moduuli, menettelykohtaiset kustannukset nousisivat määrällä, joka perustuu moduulin hintaan, kuoletusaikaan ja kyseisellä osastolla leikattavien potilaiden määrään. Tarkemmin laskimme kustannukset kussakin tapauksessa käyttämällä seuraavaa kaavaa:

laskimme lopuksi tulokset hypoteettiselle tapaukselle, jossa kunkin parametrin arvot olivat 5-ALA-käyttöön vähiten suotuisat.

tulokset

VISIONA-tutkimuksessa oli arvioitavissa olevat tiedot 131: stä 5 ALA-asteen glioomaa sairastavasta leikkauspotilaasta (8: lla oli Gradus III gliooma ja 123: lla Gradus IV gliooma) ja 120: stä arvioitavissa olevasta potilaasta, joita hoidettiin kirurgisesti valkoisessa valossa (15: llä Gradus III gliooma ja 105: llä Gradus IV gliooma). Ryhmien välillä oli joitakin tilastollisesti merkitseviä eroja lähtötason ominaisuuksissa: valkoista valoa saaneessa ryhmässä oli enemmän potilaita, joiden toimintakyky oli hyvä (KPS 90-100), ja suurempi osuus potilaista, joilla oli epävarma vaikutus kaunopuheiseen alueeseen. Potilailla, joille tehtiin ohjattu 5-ALA-leikkaus, ennen leikkausta kasvaimen tilavuus oli hieman suurempi ja ependymaan oli tunkeutunut useampia kasvaimia.12

sädehoidon ja kemoterapian alkamisajankohdan ja keston suhteen ei havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja. Sädehoidon kokonaisannos oli kuitenkin hieman suurempi valkovaloryhmässä. Molemmissa ryhmissä 90% IV asteen glioomaa sairastavista potilaista sai temotsolomidia kemoterapiassa.

CR saavutettiin 67%: lla potilaista, joille tehtiin 5-ALA-ohjattu leikkaus, kun taas 45%: lla valkovaloryhmässä (P=.001, chi-neliötesti). IV asteen glioomaa sairastavien progressiottomien potilaiden osuus oli aina suurempi 5-ALA-ryhmässä ensimmäisten 24 kuukauden aikana leikkauksen jälkeen (P=.034, Breslow test). Lisäksi tämän ryhmän potilaat saivat 1, 5 lisäkuukautta PFS: ää (P=.067, t-testi), ja mediaanien ero oli 2,1 kuukautta. 22 prosenttia havainnoista sensuroitiin ja vain 10 potilasta listattiin eläviksi ja etenemisvapaiksi 24 kuukauden kohdalla. Niiden potilaiden osuus, joilla ei ollut taudin etenemistä 6 kuukauden kohdalla (VISIONA-tutkimuksessa käytettiin pääasiallista muuttujaa otoskoon määrittämiseen), oli 69% 5-ALA-ryhmässä ja 48% valkovaloryhmässä (P=.002, chi-neliötesti).

elämänlaadun osalta progressiottoman tilan (ilman sädehoitoa tai kemoterapiaa) hyötyarvoksi laskettiin 0.887 asteikolla 0 (kuolema) – 1 (optimaalinen terveydentila). 5-ALA-ohjatun ryhmän potilaat saavuttivat keskimäärin 0, 11 QALIA verrattuna valkovaloryhmän potilaisiin (=0, 887×1, 5/12).

yhtä 1, 5 g: n gliolan® – injektiopulloa käytettiin 97%: lla tämän ryhmän potilaista, kun taas 3% tarvitsi kaksi annosta. Koska injektiopullon hinta on 980 euroa, 5-ALA-ohjatun leikkauksen farmakologiset lisäkustannukset ovat keskimäärin 1010 euroa potilasta kohti verrattuna valkovaloryhmään.

lisäkustannusvaikuttavuussuhde on siten 4550 euroa lisää op: ta kohti verrattuna tavanomaiseen valkovaloleikkausryhmään, ja lisäkustannus-hyötysuhde on 9021 euroa per saatu määrä.

herkkyysanalyysin

tulokset vaihtelivat samassa suhteessa, kun tarkastelimme muita vaihtoehtoisia tilanteita tehokkuusparametreille, kuten on esitetty taulukossa 1. Esimerkiksi, jos meidän pitäisi suorittaa meidän analyysi käyttäen tietoja kliinisen tutkimuksen stummer et al.6 VISIONA-tutkimuksen tietojen sijaan lisäkustannus-tehokkuus-suhde olisi 3499 euroa lisää op: ta kohti ja lisäkustannus-hyötyosuus olisi 9111 euroa saavutettua määrää kohti.

koska joissakin keskuksissa ei ole fluoresenssimoduuleja kirurgisia mikroskooppeja varten, otimme yhteyttä työkalun tärkeimpiin tarjoajiin kysyäksemme niiden hintaa, joka on 30000-45000 euroa. Oletimme, että poistoaika on vähintään 8 vuotta. Lopuksi, kun otetaan huomioon, missä määrin henkilöstön on tunnettava tämä kirurginen tekniikka, sairaalat tarjoavat menettely olisi suoritettava se vähintään 20 kertaa vuodessa. Näiden lukujen mukaan lisäkustannukset leikkausta kohden olisivat enintään 281 euroa (45000 euroa/). Tämän seurauksena jopa osastolla suorittaa vähimmäismäärä 5-ALA ohjattu leikkauksia, keskimääräiset kokonaiskustannukset mukaan lukien farmakologiset kustannukset eivät ylitä 1291 €per menettely. Tässä äärimmäisessä tapauksessa lisäkustannus-tehokkuus-suhde on 5817 euroa lisää op: ta kohti ja lisäkustannus-hyötyosuus on 11 533 euroa per saatu määrä.

toisaalta keskivertoosastolla, joka hankkii fluoresenssimoduulin vakiohintaan, kirjoittaa sen pois 12 vuodessa ja toimii 30 potilaalla vuodessa, lisäkustannus-hyötysuhde on vastaavasti 5019 euroa lisää op: ta ja 9950 euroa QALY: tä kohti.

taulukossa 1 esitetään myös hypoteettinen skenaario, jossa 5-ALA: n käytön kannalta epäedullisin arvo hyväksytään kullekin eri muuttujalle.

Keskustelu

5-ALA: n aiheuttama fluoresenssi on innovatiivinen vaihtoehto malignien glioomien kirurgiseen hoitoon. Olemme laskeneet tämän uuden tekniikan kustannustehokkuuden 5-ALA-ohjatun leikkauksen päätavoitetta silmällä pitäen: kasvaimen poistaminen mahdollisimman kokonaan. Tätä varten laskimme lisäkustannus-hyötysuhteen op: ta kohti verrattuna valkovaloleikkaukseen. Koska leikkauksen perimmäisenä tavoitteena on parantaa eloonjäämisastetta ja potilaiden elämänlaatua, uskoimme myös, että on tärkeää arvioida kustannus-hyödyllisyys suhteessa lisäkustannuksiin per QALY saatu.

molemmat suhdeluvut osoittavat, että 5-ALA-ohjattu leikkaus on huomattavan kustannustehokas. Lisäkustannukset lisättyä CR: ää kohti (4550€) eivät ole kovin suuria, kun otetaan huomioon glioomaleikkauksesta aiheutuvat sairaalahoitokustannukset. Espanjan alueidenvälisen terveydenhuollon koordinointirahaston (Fondo de Cohesión Sanitaria) julkaisemien tietojen mukaan diagnosointiin liittyvän ryhmän kustannukset, jotka useimmiten liittyvät kraniotomiaan, ovat arviolta 18000,14 euroa, kun otetaan huomioon, että CR saavutetaan 45%: ssa tapauksista ilman 5-ALA: ta, VISIONA-tutkimuksen mukaan keskimääräiset kustannukset CR: ää kohti ovat tällä hetkellä noin €40000 (≈€18000/0.45).

kun otetaan huomioon kustannukset per QALY, arvioitu arvomme (noin 9000 euroa) on selvästi alle sen kustannustehokkuusrajan, jota Espanjassa yleensä pidetään hyväksyttävänä.15 Yhdistyneen kuningaskunnan kansallinen terveyden ja hoidon huippuosaamisen instituutti (National Institute for Health and Care Excellence), toinen viite, asettaa yleensä uusien lääkkeiden julkisen rahoituksen kynnyksen 30000 puntaan per QALY. Viime aikoina on kuitenkin sovellettu joustavampia kriteerejä pahanlaatuisten glioomien kohdalla.

pääanalyysin tulokset osoitettiin herkkyysanalyysissä luotettaviksi, vaikka jälkimmäinen kuvastaakin suurempien vaihtelujen vaikutusta kuin oli odotettavissa käytettävissä olevien kliinisten tietojen perusteella. Tutkimamme arvoalue sisältää VISIONA-tutkimuksessa analysoitujen kaikkien alaryhmien tulosten lisäksi myös Stummer et al-ryhmän raportoimat tulokset. Tätä tutkimusta ei voida sivuuttaa, koska se on kirjallisuudessa ainoa prospektiivinen satunnaistettu kontrolloitu faasin III monikeskustutkimus, jossa verrataan 5-ALA-indusoidulla fluoresenssilla tehtäviä malignin gliooman leikkauksia tavanomaiseen leikkaukseen. On myös korostettava, että VISIONA-tutkimuksen tulokset ovat yhdenmukaisia stummerin ym. tekemän tutkimuksen kanssa. CR: n ja eläkerahaston parannuksista.

espanjalaisten sairaaloiden aktiivisuustasojen ja käytettävissä olevien laitteiden vaihtelun huomioon ottamiseksi herkkyysanalyysissämme tarkasteltiin tilannetta myös sairaaloissa, joilla ei tällä hetkellä ole fluoresenssiohjattuun mikrokirurgiaan soveltuvaa kirurgista mikroskooppia. Vaikka 5-ALA: n käyttö olisi epäedullisinta, olemassa olevien laitteiden mukauttamisesta aiheutuvat menettelykohtaiset lisäkustannukset eivät ole kohtuuttoman suuria, joten niillä ei ole merkittävää vaikutusta kustannustehokkuuteen eikä kustannus-hyötyasteeseen.

analyysimme keskeisin rajoitus liittyy suoraan VISIONA-tutkimuksen rajoituksiin, kliinisten tietojen lähteeseemme. Koska VISIONA on retrospektiivinen havainnointitutkimus, sen tulokset riippuvat saadun tiedon laadusta ja määrästä, joka on poikkeuksetta alhaisempi kuin prospektiivisesta kontrolloidusta tutkimuksesta saatujen tietojen laatu ja määrä. Lisäksi nämä kaksi potilasryhmää eivät olleet täysin homogeenisia joidenkin lopputulokseen mahdollisesti vaikuttavien tekijöiden suhteen. Tällaiset erot olisivat kuitenkin toimineet 5-ALA-kirurgian vinoutumana.

toisaalta VISIONA-tutkimuksella on useita etuja verrattuna Stummer et al: n tutkimukseen. Ensinnäkin tiedot kerättiin tavanomaisesta kliinisestä käytännöstä espanjalaisissa sairaaloissa, joten ne muodostavat paremman perustan 5-ALA-kirurgian taloudellisten vaikutusten ennustamiselle. Toiseksi, hoito potilailla, joilla on pahanlaatuinen gliooma on kehittynyt tutkimuksen jälkeen Stummer et al. julkaistiin. Tällä hetkellä potilaat saavat sädehoitoa ja kemoterapiaa temotsolomidilla leikkauksen jälkeen, kun taas stummerin ym.tutkimukseen osallistuneet potilaat. hänelle tehtiin vain leikkaus ja sädehoito. Niiden 5-ALA-potilaiden osuus, joilla oli PFS 6 kuukautta leikkauksen jälkeen, oli VISIONA-tutkimuksessa suurempi kuin Stupp: n ja muiden temotsolomidin tehoa koskeneessa tutkimuksessa., 16 joka määrittelee nykyisen standardin. Tämä havainto on erityisen merkityksellinen vahvistettaessa, että tulokset, jotka osoittavat hyötyä 5-ALA: lle, pätevät nykytilanteeseen, koska se tukee ajatusta, että CR: n hyödyllisyys ei vähene, kun käytetään tehokasta kemoterapiahoitoa.

tilastollisen analyysimme osalta on syytä korostaa, että PFS: n ero 5-ALA-ja valkovaloryhmien välillä arvioitiin yksinomaan VISIONA-tutkimuksen empiiristen havaintojen perusteella. Emme ekstrapoloineet eloonjäämiskäyriä, joten implisiittinen olettamuksemme oli, että potilaat, joilla on PFS>2 vuotta, eivät kokisi 5-ALA: n käytön vuoksi lisäetuja PFS-ajassa. Tämä on selvästi hyvin konservatiivinen hypoteesi.17

lopuksi, jotta 5-ALA: lla saavutettu PFS: n kasvu voitaisiin muuttaa qaly: n eduksi, PFS: n nousu painotettiin Yhdistyneessä kuningaskunnassa suoritetun elämänlaatututkimuksen avulla. Olemme joka tapauksessa tietoisia siitä, että tässä tutkimuksessa käytetty menetelmä hyötyarvojen mittaamiseksi voidaan kyseenalaistaa ja että tutkimustulokset eivät välttämättä heijasta Espanjan väestön mieltymyksiä terveydentiloihin. Herkkyysanalyysimme on osoittanut, että mahdolliset erot maiden välillä eivät todennäköisesti vaikuta merkittävästi tämän farmakotaloudellisen analyysin tuloksiin. Tulevissa tutkimuksissa tulisi kuitenkin arvioida espanjalaispotilaiden elämänlaatua malignin gliooman hoidon eri vaiheissa.

yhteenvetona voidaan todeta, että fluoresenssilla ohjatun maligni gliooma-leikkauksen käyttäminen 5-ALA: lla johtaa kohtuulliseen kustannusten nousuun verrattuna nykyisen kirurgian kustannuksiin ja että tämä tekniikka on kustannustehokas.

Rahoitus

tämän tutkimuksen rahoitti Laboratorios Gebro Pharma, S. A.

eturistiriidat

Jordi Galván työskentelee Laboratorios Gebro Pharma, S. A. John Slof ja Ricardo Díez Valle ovat saaneet palkkioita Laboratorios Gebro Pharma, S. A: lta